Behandlung von Hodgkin-Lymphomen und Hirntumoren

Bildunterzeile: Knochenmark (gefärbt) eines Patienten mit Haarzell- Leukämie unter dem Mikroskop: Vor der Behandlung mit dem BRAF Inhibitor sind viele Haarzell-Leukämiezellen (rot)zu sehen (linke Abb.). Unter der Therapie mit dem BRAF Inhibitor geht die Besiedelung mit Leukämiezellen zurück.(rechte Abb.). - Quelle: Universitätsklinikum Heidelberg.

Köln, Februar 2008 – Procarbazin ist ein nicht-klassisches Alkylans mit hoher antineoplastischer Wirksamkeit, speziell bei Hodgkin Lymphomen. Die Substanz ist daher unverzichtbarer Bestandteil des sog. BEACOPP-Regimes, das von der Deutschen Hodgkin Studiengruppe (DHSG) entwickelt wurde und die Heilungs- bzw. Langzeitüberlebensrate von Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin Lymphom auf über 90% erhöht hat, erläuterte Professor Volker Diehl, Köln, anlässlich des 7th International Symposium o­n Hodgkin’s Lymphoma, das Anfang November 2007 in Köln stattfand. Im Rahmen klinischer Studien wird Procarbazin zunehmend auch bei Patienten mit Hirntumoren validiert.

Patienten profitieren von Procarbazin

Verschiedene Therapieansätze, auf den Einsatz von Procarbazin bei der Behandlung von Hodgkin Lymphom-Patienten zu verzichten oder Procarbazin durch eine andere Substanz zu ersetzen, haben laut Diehl bis heute keinen durchschlagenden Erfolg gebracht. Bei der Entwicklung des BEACOPP-Regimes, der Kombination mit Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison und Procarbazin, wurde daher bewusst nicht auf Procarbazin verzichtet. Procarbazin war vielmehr aufgrund bekannter Synergien mit den anderen Zytostatika von Anfang an unverzichtbarer Bestandteil des Regimes. Der Erfolg gab der DHSG recht. Das BEACOPP-Regime wurde zwischenzeitlich modifiziert und durch Dosiseskalationen in seiner Wirksamkeit weiter verbessert. Acht Zyklen BEACOPP-eskaliert (+ G-CSGSupport) sind heute die Standardtherapie der DHSG für Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin Lymphom.

In klinischen Studien war das eskalierte BEACOPP-Regime dem ABVD- bzw. COPP/ABVD-Schema mit einer Heilungs- bzw. Langzeitüberlebensrate von über 90% deutlich überlegen [1]. Mit dem 14-tägigen BEACOPP-Regime liegt eine weitere Modifikation mit niedrigeren Einzeldosen, und kürzeren Therapieintervallen vor, um die Toxizität weiter zu senken.

Hirntumore: Procarbazin in der klinischen Prüfung
Auch bei Patienten mit ZNS-Lymphomen weisen klinische Studien Procarbazin als wirksame Substanz aus, erläuterte Prof. Uwe Schlegel, Bochum. Er verwies u. a. auf die RTOG 93-10-Studie, eine US-amerikanische Phase III-Studie [2]. Hier hatte die Poly-Chemotherapie mit hoch dosiertem Methotrexat, Vincristin, Procarbazin und Dexamethason bei 94% der Patienten ein Ansprechen erzielt, darunter 58% komplette Remissionen. In einer deutschen Studie hatte das BMPD-Schema (BCNU, Methotrexat, Procarbazin, Dexamethason) bei 54% der Patienten eine komplette Remission erreicht [3]. Erst kürzlich publizierte eine US-amerikanische Studiengruppe vom MSKCC in New York [4] viel versprechende Ergebnisse bei Patienten mit primärem ZNS-Lymphom mit einer kombinierten Chemo-Immuntherapie mit Rituximab, Methotrexat und Procarbazin. 78% der Patienten erzielten unter der Chemo-Immuntherapie eine komplette Remission.

Darüber hinaus prüfen klinische Studien den Stellenwert der Chemotherapie bei Patienten mit anaplastischem Gliom. Viel versprechende Ergebnisse liegen mit der 3er-Kombination Procarbazin, CCNU, Vincristin (PCV) vor, die die Blut-Hirn-Schranke in usreichender Wirkkonzentration zu überwinden scheint, erläuterte Prof. Wolfgang ick, Heidelberg. In der randomisierten Phase III-Intergroup-Studie der Radiation herapy o­ncology Group (RTOG 94-02) bei knapp 300 Patienten mit reinen und emischten anaplastischen Oligodendrogliomen war die kombinierte Behandlung aus Bestrahlung und adjuvanter PCV-Gabe der alleinigen Bestrahlung überlegen [5].

Die Patienten im kombinierten Therapiearm blieben im Median statistisch signifikant länger ohne Rezidiv (p=0,004). In einer randomisierten Phase III-Studie der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC 26951) bei Patienten mit neu diagnostiziertem Oligodendroglioma oder Oligoastrozytoma ergab sich auch ein statistisch hoch signifikanter medianer Überlebensvorteil für die Patienten, die zusätzlich zur Bestrahlung eine Chemotherapie mit PCV erhalten hatten (3,1 vs. 2,5 Jahre; p>0,05) [6].

Seit 1998 läuft in Deutschland die NOA-04-Studie, eine randomisierte Phase III-Studie der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft (NOA), die den Stellenwert der primären Chemotherapie – u. a. mit Procarbazin – im Vergleich zur primären Bestrahlung (Standardarm) prüft. Randomisiert werden Patienten mit anaplastischem Gliom aller Subtypen (WHO III), die bereits operiert oder biopsiert wurden. Das Studienprotokoll sieht auch eine aufwendige translationale Forschungsarbeit vor.

Literatur:
[1] Diehl et al., NEJM 2003, 348: 2386f.
[2] DeAngelis et al., JCO 2002.
[3] Korfel et al., Brit J Hematol 2004, 177.
[4] Shah et al., JCO 2007, 25: 4730f.
[5] Cairncross et al., JCO 2006, 24: 2707f.
[6] van den Bent et al., JCO 2006, 24: 2715f.

Tausenden von Patienten das Leben gerettet!

Interview von Birgit-Kristin Pohlmann mit Prof. Dr. med. Dr. h.c. Volker Diehl anlässlich des 7th International Symposium o­n Hodgkin´s Lymphoma

Herr Professor Diehl, Sie sind einer der wenigen auch international renommierten Hämato-Onkologen in Deutschland und haben sich speziell bei der Behandlung von Patienten mit Hodgkin Lymphom große Verdienste erworben, u. a. haben Sie die Deutsche Hodgkin-Studiengruppe ins Leben gerufen.

Warum war es so wichtig, diese Studiengruppe zu gründen und wie steht Deutschland heute im internationalen Vergleich bezogen auf die Therapie der Hodgkin Lymphome da?

Diehl:
Die Deutsche Hodgkin-Studiengruppe habe ich 1978 mit finanzieller Unterstützung des Bundesministeriums für Forschung gegründet. Sie hat sich international ein hohes Renommé erworben. Wir sind weltweit die größte Hodgkin-Studiengruppe und rekrutieren heute pro Jahr die meisten Patienten für unsere klinischen Studien. Von den 2.000 Hodgkin Lymphom-Patienten, die jährlich in Deutschland neu diagnostiziert werden, werden 1.600 bis 1.800 im Rahmen unserer Studien behandelt.

Wir haben damit auch einen wesentlichen Beitrag zur Standardisierung von Diagnostik, Behandlung und Nachsorge von Hodgkin Lymphom-Patienten geleistet und die Lebenschancen der Patienten erhöht. Die Heilungsrate konnte in den letzten 30 Jahren von 40% auf etwa 90% erhöht werden.

Welche Bedeutung haben kontrollierte klinische Studien für die Therapieverbesserung?

Diehl: Prospektiv durchgeführte kontrollierte klinische Studien sind die Voraussetzung für Therapieverbesserung. Nur auf der Basis validierter Therapieergebnisse können Therapiestandards in den klinischen Alltag übertragen werden. 1978, als unsere Studiengruppe ins Leben gerufen wurde, wurden in Deutschland kaum solche Therapieoptimierungsstudien durchgeführt.

Entsprechend gering war die Bereitschaft, an solchen klinischen Studien teilzunehmen. Es galt beispielsweise als unethisch, Patienten zu randomisieren. Hier ist es gelungen, ein Umdenken anzustoßen. Heute ist akzeptiert, dass Patienten, die im Rahmen einer prospektiv kontrollierten klinischen Studie behandelt werden, die besten Überlebenschancen haben.

Therapieoptimierungsstudien basieren auf klar definierten Studienzielen, inkl. entsprechender Ein-/Ausschlusskriterien. Der Behandlungsverlauf wird exakt dokumentiert und die Patienten unterliegen engmaschigen Kontrollen.

Welche Bedeutung haben Therapieverträglichkeit und Lebensqualität der
Patienten bei der Behandlung von Patienten mit Hodgkin Lymphom?

Diehl:
Zu Beginn unserer Studienaktivität ging es darum, die Wirksamkeit der Behandlung und damit die Prognose der Patienten zu verbessern. Dies ist uns mit einer Heilungsrate von etwa 90% in den fortgeschrittenen Stadien eindrucksvoll gelungen.

Jetzt stehen Therapieverträglichkeit und Lebensqualität während und nach der Behandlung im Fokus. Die Patienten sollen nicht nur länger, sondern auch besser überleben. Unsere aktuellen Studienkonzepte, die wir im Rahmen unserer kontrollierten klinischen Studien validieren, beschäftigen sich damit, die Verträglichkeit der Behandlung zu erhöhen und insbesondere Langzeittoxizitäten zu reduzieren und zu vermeiden.

Sie haben seinerzeit das sogenannte BEACOPP-Schema in Deutschland etabliert.
Wie kam es dazu bzw. was haben Sie sich von diesem Schema erwartet?

Diehl:
Ausgangspunkt für die Entwicklung des BEACOPP-Regimes war der nicht befriedigende Therapieerfolg mit dem COPP/ABVD-Schema, das bei etwa 60–70% der Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom ein Langzeitüberleben erreicht. Das erschien uns zu wenig, denn das Hodgkin Lymphom ist sehr chemotherapiesensibel.

Ein Problem war seinerzeit die zu hohe Rückfallrate der Patienten. Um Therapieresistenzen und damit Rückfälle zu vermeiden, haben wir uns entschlossen, die wirksamsten Substanzen frühzeitig, bereits an den ersten drei Behandlungstagen zu geben und das Therapieintervall von 28 auf 21 Tage zu verkürzen. Unsere Überlegung war, mit einer höheren Dosisintensität in kürzerer Zeit mehr Tumorzellen zu vernichten und dem Tumor die Möglichkeit zu nehmen, resistente Zellen zu entwickeln. Im Grunde genommen haben wir das COPP/ABVD-Schema nur
etwas intelligenter zusammengestellt. Der Therapieerfolg hat uns Recht gegeben.

Unterstützt wurden wir dabei durch bessere supportive Therapiemöglichkeiten wie die zusätzliche Gabe von G-CSF und Erythropoetin. Die verbesserte Supportivtherapie ermöglichte es auch, das BEACOPP-Basisregime in der Dosierung zu erhöhen. Heute ist BEACOPP unsere Standard-Behandlung für Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin Lymphom.

Welche Rolle hat das Procarbazin innerhalb des BEACOPP-Regimes?

Diehl:
Das Procarbazin ist nicht nur per se eine sehr wirksame Substanz zur Behandlung der Hodgkin Lymphome, sondern induziert auch Synergien mit den anderen Zytostatika, die im BEACOPP-Regime enthalten sind. Da Procarbazin zur Infertilität führt, wurde in klinischen Studien bei Kindern auf die Substanz verzichtet. Dies hat jedoch die Rückfallrate deutlich – um 35% – erhöht. Dieses erhöhte Rezidivrisiko wollten wir nicht eingehen. Wir haben daher bewusst nicht auf Procarbazin verzichtet.

Seit Jahrzehnten pflegen Sie den wissenschaftlichen Austausch mit nationalen und internationalen Kollegen. Ausdruck dessen ist u. a. das in Köln stattfindende ‚International Symposium o­n Hodgkin’s Lymphoma’. Welche Bedeutung hat der Kongress für Sie?

Diehl: Der Kongress, der mittlerweile zum siebten Mal in Köln stattfindet, ist Ausdruck der erfolgreichen Arbeit unserer Studiengruppe und für mich persönlich eine Anerkennung meiner Arbeit. Der Kongress gilt heute als Weltkongress des Morbus Hodgkin und ist ein Zeichen, dass die Deutsche Hodgkin Studiengruppe in der Welt akzeptiert ist. Alle wichtigen neuen Erkenntnisse der letzten 30 Jahre zu Diagnostik und Behandlung der Hodgkin Lymphome wurden auf diesem Kongress vorgestellt. Insider sprechen von Köln als der ‚Hodgkin-City’.

Wo sehen Sie die wichtigen zukünftigen Herausforderungen bei der Behandlung von Hodgkin-Patienten?

Diehl:
Die aus meiner Sicht wichtigste Herausforderung ist das Survivorship-Training, das auch auf dem diesjährigen Kongress einen hohen Stellenwert hat. Damit ist gemeint, dass wir Screeningmethoden benötigen, um Risikopatienten rechtzeitig zu identifizieren, die z. B. ein erhöhtes Risiko für eine Zweitneoplasie oder eine andere Folgeerkrankung haben. Im Fokus stehen Herz- und Lungenerkrankungen.

Diese Patienten gilt es rechtzeitig zu schützen. Eine zweite Herausforderung sehe ich darin, die Tumorbiologie immer besser zu verstehen, insbesondere die Bedeutung des sog. Microenvironment für das Tumorwachstum zu entschlüsseln. Hierbei handelt es sich um reaktives entzündliches Gewebe, das offensichtlich die Tumorzellen am Leben hält.

Sie sind trotz Emeritierung sehr aktiv. Wo engagieren Sie sich derzeit und was sind Ihre weiteren Pläne?
Diehl: Ein wichtiges Projekt ist das Haus ‚Lebenswert’, das ich zusammen mit meinen Patienten gegründet habe. Dieses Haus steht in Köln und bietet den Patienten die Möglichkeit, sich zu treffen, sich auszutauschen und ein großes Angebot an Maltherapien, Psychotherapie, Psychoonkologie etc. wahrzunehmen.

Die komplementäre Medizin war mir immer ein wichtiges Anliegen. Es reicht nicht, sich um den Tumor zu kümmern, sondern wir müssen den Patienten auch helfen, zurück ins Leben zu kommen. In diesem Sinne halte ich in der ganzen Welt Vorträge über die Behandlung der Hodgkin Lymphome.

Mein vielleicht größtes Kompliment habe ich von einer israelischen Kollegin erhalten, die bei einer europäischen Preisverleihung auf mich zukam, mich in den Arm nahm und sagte: ‘Du bist einer der wenigen Doktoren, der tausenden von jungen Menschen mit der Hodgkin’schen Erkrankung das Leben gerettet hat.’

Vielen Dank für das Gespräch!

Bei Fragen wenden Sie sich bitte an
sigma-tau Arzneimittel GmbH
Dr. Sabine Huppertz-Helmhold
Tel.: 0211 – 68 77 17 0
sabine.huppertz-helmhold@sigma-tau.de

art tempi communications gmbh
Sarah Frielingsdorf
Tel.: 0221 – 27 23 59 75
frielingsdorf@art-tempi.de

Pressemitteilung: Sarah Frielingsdorf, art tempi communications gmbh


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