Translationale Medizin in der Urologie

Prof. Dr. med. Bernd Wullich - Quelle: Wahlers-PRProf. Dr. med. Bernd Wullich - Quelle: Wahlers-PR
Prof. Dr. med. Bernd Wullich - Quelle: Wahlers-PR

Prof. Dr. med. Bernd Wullich – Quelle: Wahlers-PR

Urologie: Während die Mehrzahl der Patienten mit Prostatakarzinom eine gute Prognose aufweist, stellt das metastasierte Prostatakarzinom eine inkurable Erkrankung dar. Allein in Deutschland versterben etwa 11.000 Patienten pro Jahr an diesem Tumor. Nahezu alle Patienten entwickeln nach einem anfänglich guten Ansprechen auf eine Androgenentzugstherapie einen Tumorprogress, der über die Bildung von Metastasen schließlich zum Tod des Patienten führt. Der Begriff des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (CRPC) ersetzt dabei zunehmend die Begriffe „hormonrefraktäres“ und/oder „Androgen-unabhängiges“ Prostatakarzinom.

Fortschritte in der Diagnostik und Therapie fortgeschrittener urologischer Tumoren – Kastrationsresistentes Prostatakarzinom

Im Jahre 2005 erstmalig eingeführt, wurde der Begriff „kastrationsresistentes“ Prostatakarzinom in 2008 in einem Bericht der Prostate Cancer Working Group Guidelines spezifisch definiert. Er resultiert aus der Erkenntnis, dass trotz medikamentöser oder chirurgischer Kastration die Prostatakarzinome auch auf nur geringste Androgenmengen empfindlich bleiben. So können Androgene aus der Nebennierenrinde oder Androgene, die von den Prostatakarzinomzellen selbst gebildet werden, durch direkte intrakrine Aktivierung der Androgenrezeptor-vermittelten Signalkette das Tumorwachstum unterhalten. Die klinische Relevanz wird dadurch unterstrichen, dass im kastrationsresistenten Status neue Medikamente in der Androgen-Entzugstherapie durchaus eine therapeutische Wirkung aufweisen können. Erst später entwickelt sich eine tatsächliche Androgen- Resistenz, wobei die Tumoren in diesem Status aber durchaus noch Hormon-sensitiv sein können.

Im Folgenden sollen neue Entwicklungen in der Behandlung des fortgeschrittenen CRPC ausgeführt werden. Neben neuen Medikamenten soll auch kurz auf den Bereich der Biomarkerentwicklungen zur Prädiktion des Therapieansprechens eingegangen werden.

Das Video zum Vortrag:

Prädiktive Biomarker

Zuverlässige Marker für das Therapie-Monitoring sind beim Prostatakarzinom dringend notwendig. Die meisten Patienten mit fortgeschrittenem CRPC weisen Knochenmetastasen auf, und gerade diese Läsionen sind für die Beurteilung im Rahmen von Standardkriterien zur Evaluation des Therapieerfolges schwer zugänglich. Es werden deshalb andere Marker wie der Verlauf des Serum-PSA (PSA-Rückgang >50% vs. <50%) oder klinische Parameter wie symptomatische Verbesserung der Knochenschmerzen mit Hilfe der visuellen Analogskala oder QoL-Fragebögen eingesetzt und dienen auch im Rahmen klinischer Studien als Indikatoren
für das Ansprechen einer Therapie. Hier hat sich jüngst der Nachweis zirkulierender Tumorzellen (CTCs) im Blut von Prostatakarzinompatienten mittels RT-PCR als eine Untersuchung erwiesen, der zum einen eine prognostische Signifikanz zukommen könnte, zum anderen aber auch ein vielversprechender Marker im Rahmen eines Therapie- Monitorings z.B. in klinischen Studien darstellen könnte.

Ein solches Testsystem ist von der FDA zugelassen und steht als kommerziell verfügbarer Kit für das Therapiemonitoring beim metastasierten Prostata-, Brust- und kolorektalen Karzinom zur Verfügung. In der Bildgebung hat sich das Fluoro-Dihydrotestosteron- PET als ein interessantes neues Verfahren zur Darstellung Androgenrezeptor-exprimierender Zellen erwiesen. Es wird gegenwärtig im Rahmen klinischer Studien mit neuen Androgenrezeptor-Antagonisten eingesetzt. Erstberichte, die auf dem ASCO 2009 präsentiert wurden, deuten auf eine signifikante Überlegenheit gegenüber dem FDG-PET hin.

Chemotherapie

Erstlinientherapie

Therapeutischer Goldstandard zur Behandlung des CRPC ist die systemische Gabe von Docetaxel in Kombination mit Prednison. Dennoch sind die Erfolge mit dieser Kombination eingeschränkt, weshalb in zahlreichen Studien derzeit Kombinationen mit anderen Substanzen untersucht werden. Hierbei steht die Beeinflussung des antiangiogenetischen Signalweges im Fokus. Auf der ASCO 2010 wurden die zentralen Ergebnisse einer Phase-III-Studie zur Untersuchung der Anwendung von Avastin (Bevacizumab) in Kombination mit Docetaxel-basierter Chemotherapie und Prednison bei Männern mit CRPC diskutiert. Die von der US Cancer and Leukemia Group B (CALGB) geleitete Studie hatte als primäres Ziel, das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Docetaxel und Prednison zu bewerten. Es zeigte sich, dass die Hinzunahme von Avastin keinen zusätzlichen Vorteil für die Patienten bietet.

Mit Spannung dürfen nun die Ergebnisse anderer Phase-IIIStudien erwartet werden, deren Docetaxel-Kombinationen ebenfalls in diesen Signalweg eingreifen. Einigkeit scheint hinsichtlich der Erstlinientherapie jedoch darüber zu herrschen, dass die Zukunft in einer Kombination von Docetaxel/Prednison „plus X“ liegen dürfte.

Zweitlinientherapie

Nach Docetaxel-basierter Chemotherapie sind die Behandlungsoptionen derzeit eher eingeschränkt. Bisher zählte die Gabe von Mitoxantron zu den am weitesten verbreiteten Therapie-Schemata. Ein neues Taxan, das die Zellteilung und Tumorzellproliferation hemmt, indem es an Tubulin bindet und dieses stabilisiert, wurde in einer Phase III-Studie gegen Mitoxantron geprüft.

Die TROPIC-Studie wurde an 146 Zentren in 26 Ländern durchgeführt und schloss 755 Patienten mit metastasiertem CRPC ein, deren Erkrankung trotz vorausgegangener Docetaxel-basierter Chemotherapie
fortgeschritten war. Das Prüfmedikament Cabazitaxel, das in Kombination mit Prednison/Prednisolon verabreicht wurde, verbesserte das Gesamtüberleben signifikant gegenüber einer Kombinationstherapie mit Mitoxantron plus Prednison/Prednisolon. Somit könnte nach den Ergebnissen dieser Studie Cabazitaxel bald neuer Standard in der Zweitlinientherapie werden.

Supportive Therapie

Unter einer Androgendeprivationstherapie (ADT) kommt es zu einem Knochenmineralverlust und die Patienten haben ein erhöhtes Frakturrisiko. Verschiedene Substanzen werden bisher zum Teil sehr erfolgreich zur Vermeidung von Knochenmineralverlusten eingesetzt. Hierzu zählen neben Bisphosphonaten auch selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren und ein neues Wirkprinzip: Tumorzellen stimulieren monozytäre Osteoklasten-Vorläuferzellen, die sich daraufhin zu Osteoklasten ausdifferenzieren und so zum Verlust der Knochendichte beitragen. Die Mediatorsubstanz, der receptor activator of NF-kB ligand, kurz RANK-Ligand, spielt hierbei eine zentrale Rolle. Mit Denusomab ist nun ein humaner monoklonaler Antikörper gegen diesen RANK-Liganden für die Therapie einsetzbar. Hierüber soll das durch die Metastasen gestörte Gleichgewicht zwischen Auf- und Abbau stabilisiert werden. Bereits 2009 wurde in einer Phase-III-Studie über die positiven Effekte von Denosumab auf die Knochenmineraldichte und Verhinderung/Verzögerung von Frakturen bei Männern mit nicht metastasiertem Prostatakrebs unter ADT berichtet.

Bisher war unklar, ob Denusomab den bisher eingesetzten Substanzen überlegen ist. In einer auf dem diesjährigen ASCO vorgestellten multizentrischen Studie, an der 1.901 Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom teilgenommen haben, konnte gezeigt werden, dass Denosumab besservor skelettbezogenen Ereignissen schützen konnte als das Bisphosphonat Zoledronsäure. Somit steht klar eine weitere Substanz und ein neuer Wirkmechanismus für die supportive Therapie zur Verfügung.

Vakzinierung

Mit Sipuleucel-T ist in den USA erstmals eine therapeutische Vakzine gegen eine Krebserkrankung zugelassen. Eine Phase-III-Studie (IMmunotherapy for Prostate AdenoCarcinoma Treatment, IMPACT-Studie), die an 50 Zentren durchgeführt worden war und die 512 Patienten eingeschlossen hatte, konnte eine Überlebenszeitverlängerung von 21,7 auf 25,8 Monate nachweisen. Somit können asymptomatische oder minimal symptomatische Patienten mit CRPC von dieser Therapie profitieren.

Diese Ergebnisse werden aber kontrovers diskutiert. Gründe hierfür sind nicht nur die sehr eingeschränkte Verbesserung im Vergleich zu den aktuellen Therapiestandards und/oder -alternativen, sondern auch die begrenzten Ressourcen. Da Sipuleucel-T auf jeden einzelnen Patienten angepasst werden muss, entstehen hohe Kosten und nur ausgewählte Zentren sind hierzu in der Lage.

Die Therapie bleibt deshalb vorerst auf die Zentren beschränkt, die an der klinischen Entwicklung teilgenommen hatten. Auch das Nebenwirkungsprofil gibt derzeit noch Anlass zu Diskussionen. Weitere Ergebnisse aus Post-Marketing-Studien werden helfen müssen, den Stellenwert dieser Therapieoption besser zu definieren.

Neue Targets

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

Die Endothelin-Rezeptoren A und B spielen eine Rolle bei Zellproliferation, Apoptose, Angiogenese und Knochenmetastasierung. Atrasentan, ein überwiegender Endothelin-A-Rezeptor-Antagonist, wird derzeit in Phase III-Studien beim CRPC getestet. Die Substanz wird dabei sowohl als Monotherapeutikum als auch in der Erstlinientherapie beim metastasierten CRPC in Kombination mit Docetaxel/Prednison geprüft. Andere
Endothelin-A-Rezeptor-Antagonisten wie das Zibotentan werden ebenfalls derzeit im Rahmen klinischer Studien geprüft.

Abiraterone

Abiraterone ist ein irreversibler Inhibitor von Cytochrom P-17 (17-alpha-Hydroxylase und C-17,20-Lyase) und blockiert die Androgenbildung in der Nebennierenrinde. In einer kleinen Patientenserie wurde gezeigt, dass beim CRPC auch nach Chemotherapie ein PSA-Rückgang > 50% bei fast jedem zweiten Patienten erreicht werden kann. Jüngst veröffentlichte Phase II-Daten deuten auf eine Verlängerung des Überlebens um 6 Monate hin, was gegenüber der konventionellen Docetaxel-Therapie eine deutliche Verbesserung darstellen würde.

Diese Ergebnisse müssen allerdings in Phase III-Studien bestätigt werden. Dennoch scheint Abiraterone eine vielversprechende Substanz in der Zweitlinien-Hormontherpaie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms zu sein.

MDV3100

MDV3100 ist ein neuer Androgenrezeptor-Antagonist. Er gehört zu der Gruppe der small molecules und blockiert die Translokation des Androgenrezeptors vom Zytoplasma in den Zellkern und dort die DNA-Bindung. In Phase I/II-Studien wurde die Effektivität dieses Antagonisten mittels PSA-Messungen und Messung zirkulierender Tumorzellen untersucht. Erste Ergebnisse lassen MDV3100 für die Zweitlinien-Hormontherapie
ebenfalls interessant erscheinen.

Statement: Prof. Dr. med. Bernd Wullich


Krebszeitung

--Download Translationale Medizin in der Urologie als PDF-Datei --