Brustkrebs: Die Rolle von microRNAs bei Wachstum und Metastasierung

Foto: Das 3-D-Mikroskopiesystem

Auch moderne Behandlungsverfahren gegen Brustkrebs schlagen nicht bei allen Patientinnen an. Zudem entwickeln sich häufig Resistenzen gegen die eingesetzten Medikamente. Ein Team am Deutschen Krebsforschungszentrum hat nun Hinweise auf die Ursachen dafür gefunden. Die Molekularbiologen Dr. Stefan Wiemann und Dr. Özgür Sahin untersuchten speziell die Situation bei einer Behandlungen mit den Medikamenten Tamoxifen und Herceptin. Den Forschern gelang es, Erbmoleküle (microRNAs) zu identifizieren, die in der Lage sind, Resistenzen oder Metastase-Prozessen entgegenzuwirken. Damit haben sie Angriffspunkte für neue zielgerichtete Therapien gefunden.

Bei Brustkrebs sind in der Mehrzahl der Fälle bestimmte antennenartige Strukturen auf der Oberfläche oder im Inneren der Tumorzellen besonders zahlreich ausgebildet. Diese sogenannten Rezeptoren reagieren auf Signalmoleküle – wie zum Beispiel Östrogen oder den „epidermalen Wachstumsfaktor“ EGF – und setzen anschließend Kaskaden in Gang, die Zellwachstum und Zellteilung fördern. Die Medikamente Tamoxifen und Herceptin blockieren solche Rezeptoren. Damit soll das Wachstum des entarteten Gewebes gestoppt werden.

Um zu klären, warum die beiden Medikamente bei einigen Patientinnen nicht wirken oder sich nach einiger Zeit Resistenzen bilden, haben Dr. Wiemann und Dr. Sahin untersucht, welche molekularen Veränderungen mit der Resistenzentwicklung einhergehen.

Unter die Lupe genommen haben sie sogenannte microRNAs – kurze Ribonukleinsäuren, die aus nur rund 22 Bausteinen bestehen. Erst seit kurzem ist bekannt, dass microRNAs bei der Antwort der Zelle auf äußere Signale beteiligt sind. Wissenschaftler gehen heute davon aus, dass microRNAs sich an Genabschriften (Boten-RNAs) binden, die die Bauanleitung für neue Eiweißmoleküle (wie etwa Bestandteile der Signalkaskaden) tragen. Dies führt zum Abbau der Genabschriften, so dass das entsprechende Eiweiß erst gar nicht produziert werden kann.

Die Molekularbiologen konnten mehrere krebsrelevante microRNAs identifizieren, die bei der Regulation der untersuchten Signalwege eine Rolle spielen (z. B. miR-375 und miR-200c).

Die Untersuchungen gaben auch Hinweise darauf, wie diese microRNAs das Wachstumsverhalten der Krebszellen regulieren – z.B. indem sie zusätzlich auf die Metastasierung von Krebszellen einwirken.

So fanden die Forscher, dass die miR-375 im Verlauf der Resistenzentwicklung gegen Tamoxifen von den Krebszellen verringert gebildet wird. Zellwachstum und Metastasierungsrisiko stiegen dadurch wieder an. Diesem Prozess konnte entgegengewirkt werden, indem die Konzentration der microRNA erhöht wurde – ein Hinweis auf die zentrale Rolle der miR-375.

Mit der Identifizierung eines relevanten Zielmoleküls der miR-375 haben Wiemann und Sahin schließlich den Schlüssel zu einem molekularen Mechanismus gefunden, der das Problem der Resistenz künftig lösen könnte: Als die Wissenschaftler das Zielmolekül „Metadherin“ ausschalteten, reagierten die Tumorzellen plötzlich wieder auf Tamoxifen. Vorherige Beobachtungen untermauern die zentrale Rolle von „Metadherin“: Das Gen wies in den resistenten Tumorzellen – aber auch in bestimmten Brustkrebspatientinnen – erhöhte Konzentrationen auf und war nachweislich mit einer schlechten Überlebensrate korreliert.

Ihre Erkenntnisse haben die erfolgreichen Molekularbiologen in mehreren Artikeln in internationalen Fachjournalen veröffentlicht (s. u.). Die Ergebnisse bilden die Basis für die Entwicklung neuer Behandlungsformen, die den Therapieerfolg bei Brustkrebs verbessern könnten.

Mit weltweit über einer Million Neuerkrankungen jährlich, davon über 57.000 allein in Deutschland, ist Brustkrebs die häufigste Tumorerkrankung bei Frauen. Trotz der Verfügbarkeit einiger neuer Therapien ist die Sterblichkeit hoch, vor allem, wenn die Erkrankung erst im fortgeschrittenen Stadium entdeckt wird. Die Erforschung der molekularen Ursachen und Mechanismen des Brustkrebses ist daher eines der drängendsten Themen der Krebsforschung. Da Verständnis um die Rolle der microRNAs bringt daher dringend erwartete Fortschritte auf diesem Gebiet.

Die Wilhelm Sander-Stiftung hat dieses Forschungsprojekt mit rund 85.000 Euro unterstützt. Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 190 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Weitere Informationen zur Stiftung: http://www.wilhelm-sander-stiftung.de

Kontakt (Projektleitung):
Dr. Özgür Sahin / PD Dr. Stefan Wiemann
Abt. Molekulare Genomanalyse, Deutsches Krebsforschungszentrum, INF 580 ,
69120 Heidelberg
Tel: ++49 (0) 6221 42 4646
E-Mail: s.wiemannn@dkfz.de

Publikationen:
Jurmeister S, Baumann M, Balwierz A, Keklikoglou I, Ward A, Uhlmann S, Zhang JD, Wiemann S, Sahin O (2012) MicroRNA-200c represses migration and invasion of breast cancer cells by targeting actin-regulatory proteins FHOD1 and PPM1F. Mol Cell Biol 32: 633-651.

Uhlmann S, Mannsperger H, Zhang JD, Horvat EA, Schmidt C, Kublbeck M, Henjes F, Ward A, Tschulena U, Zweig K, Korf U, Wiemann S, Sahin O (2012) Global microRNA level regulation of EGFR-driven cell-cycle protein network in breast cancer. Mol Syst Biol 8: 570.

Ward A, Balwierz A, Zhang JD, Kublbeck M, Pawitan Y, Hielscher T, Wiemann S, Sahin O (2012) Re-expression of microRNA-375 reverses both tamoxifen resistance and accompanying EMT-like properties in breast cancer. Oncogene: doi:10.1038/onc.2012.1128.

Uhlmann S, Zhang JD, Schwager A, Mannsperger H, Riazalhosseini Y, Burmester S, Ward A, Korf U, Wiemann S, Sahin O (2010) miR-200bc/429 cluster targets PLCgamma1 and differentially regulates proliferation and EGF-driven invasion than miR-200a/141 in breast cancer. Oncogene 29: 4297-4306.

Pressemitteilung Wilhelm Sander-Stiftung, Sylvia Kloberdanz


Krebszeitung

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    Berlin – Krebs des Dick- und Enddarms – das sogenannte kolorektale Karzinom – ist die zweithäufigste Krebserkrankung in den westlichen Ländern. Jährlich erkranken in Europa etwa 430 000 Menschen, und rund 200 000 sterben daran. Bis heute gibt es weltweit keine große Versorgungsstudie, die mögliche Vorteile der chirurgischen Therapie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung untersucht. Diese Wissenslücke will das Studienzentrum der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (SDGC) mit der kürzlich gestarteten multizentrischen, klinischen SYNCHRONOUS- Studie schließen. Klinische Studien und Forschung in der Chirurgie sind ein Schwerpunktthema des 129. Chirurgenkongresses am 24.4.2012.

    Die SYNCHRONOUS-Studie untersucht, ob das chirurgische Entfernen des Darmtumors vor einer Chemotherapie den Krankheitsverlauf günstig beeinflusst. Sie schließt Patienten mit fortgeschrittenem, unheilbarem Darmkrebs im Stadium IV ein, deren Darmgeschwulst bisher keine lokalen Komplikationen, wie etwa Darmverschluss oder Blutungen, verursacht. Unbehandelt beträgt die Lebenserwartung dieser Patienten im Schnitt zwölf Monate, mit einer medikamentösen Chemotherapie etwa 24 Monate. Es gibt Hinweise auf einen positiven Effekt, wenn der Tumor vor der Chemotherapie entfernt wird. Demgegenüber steht das Risiko von OP-Komplikationen. Außerdem verzögert sich durch den Eingriff der Beginn der Chemotherapie. An der Versorgungsstudie nehmen 80 Kliniken in ganz Deutschland teil. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Behandlungsgruppen zugeteilt. „Diese `Randomisierung´ ist notwendig, um eine möglichst hohe wissenschaftliche Aussagekraft der Studie zu garantieren“, so Professor. Dr. med. Jürgen Weitz, Studienleiter und leitender Oberarzt an der Chirurgischen Universitätsklinik Heidelberg. Sie sei nur deshalb ethisch vertretbar, weil Ärzte keine Daten darüber hätten, welche Behandlungsstrategie wirksamer sei. Den Patienten der Gruppe I wird vor der Chemotherapie der Darmtumor entfernt, die Patienten der Gruppe II erhalten sofort die Chemotherapie. Die Patienten werden drei Jahre lang betreut und regelmäßig zu ihrem Gesundheitszustand und ihrer Lebensqualität befragt.

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