Immunzellen gegen Krebs

Immun-Fluoreszenzfärbung, um die Differenzierung einer Stammzelle festzustellen. Fett-Tropfen (rot) sind charakteristisch für Fettzellen, die aus den Stammzellen entstanden sind. Die noch undifferenzierten Zellen sind durch grüne Fluoreszenz in den Zellkernen zu erkennen. Foto: O. Karpiuk
Immun-Fluoreszenzfärbung, um die Differenzierung einer Stammzelle festzustellen. Fett-Tropfen (rot) sind charakteristisch für Fettzellen, die aus den Stammzellen entstanden sind. Die noch undifferenzierten Zellen sind durch grüne Fluoreszenz in den Zellkernen zu erkennen. Foto: O. Karpiuk

Zur Verbesserung der Behandlung von Krebspatienten braucht es verschiedene Ansätze. Einer davon ist die Immuntherapie. Immunzellen (sogenannte T-Zellen) können einen wirksamen Schutz gegen Tumorzellen aufbauen. In Patienten mit fortschreitender bösartiger Erkrankung ist dieser Schutzmechanismus jedoch ungenügend. Unsere Arbeitsgruppe am Ludwig Institute für Krebsforschung und an der Universität Lausanne, Schweiz, untersucht jetzt die Gründe, warum menschliche Immunzellen gegen Krebs weniger stark wirksam sind als gegen Viruskrankheiten, wo das Immunsystem effizient gegen Infektionskrankheiten schützen kann.

Mittels Immuntherapie („Vaccinierung“) kann die Aktivität der T-Zellen gesteigert werden

Viele Viruskrankheiten werden durch das Immunsystem gut in Schach gehalten. Die dafür zuständigen Immun-Zellen und -Moleküle dienen uns als Referenz, denn wir wissen, dass sie an einem wirksamen immunologischen Schutz beteiligt sind. Sowohl bei Virusinfektionen wie auch bei Tumorkrankheiten muss das Immunsystem kranke Körperzellen zerstören, denn virus-infizierte Zellen sind ähnlich gefährlich wie die bösartigen Zellen des Krebses. Bei beiden Krankheitstypen geschieht die Elimination von kranken Körperzellen im Prinzip auf gleiche Art, nur ist dies bei einigen Viruskrankheiten viel effizienter als bei Krebserkrankungen, wo der Immunschutz häufig unzureichend ist. Von den starken Immunreaktionen gegen Viren kann die Forschung also lernen, in dem sie die zuständigen biologischen Weichenstellungen und Mechanismen identifiziert und sie dann in Form von (verbesserter) Immuntherapie nachbildet, d.h. Medikamente und Impfungen entwickelt welche solch potente Immunreaktionen induzieren.

Menschliche Tumorzellen tragen sogenannte Antigene. Es handelt sich um charakteristische Moleküle an der Oberfläche von Tumorzellen, welche auf sehr spezifische Weise durch Immunzellen erkannt werden können.

Diese Antigene erlauben deshalb ein therapeutisches „Targeting“, d.h. eine gezielte und damit schonende Therapie. Bereits im spontanen Ablauf einer Krebserkrankung kann es vorkommen, dass bestimmte Immunzellen (die zytotoxischen T-Zellen) erfolgreich sind im Abtöten von Tumorzellen. Abbildung 1 zeigt wie eine Krebszelle von einer Immunzelle angegriffen und zerstört wird. Dank einem hochspezifischen Erkennungsmechanismus erkennt eine tumor-spezifische T-Zelle (a) eine Tumorzelle (b), was zu einer intensiven Zell-Zell-Interaktion führt (rot umrandeter Bereich). Für kurze Zeit sieht es so aus, wie wenn die zwei Zellen fusionieren würden. Der enge Kontakt hat jedoch einen anderen Zweck. Er ermöglicht der T-Zelle, ihren zerstörerischen Angriff sehr gezielt durchzuführen, womit das umliegend gesunde Gewebe (hier nicht sichtbar) verschont bleibt. Wenige Minuten später löst sich die T-Zelle, und die beschädigte Zellwand der Tumorzelle (mit grossem Loch; c) wird erkennbar, was den Tod der Tumorzelle zur Folge hat.

Mittels Immuntherapie („Vaccinierung“) kann die Aktivität der T-Zellen gesteigert werden. In etwa 5 bis 10% der behandelten Patienten mit bösartigem Melanom (schwarzer Hautkrebs) führt dies zu einer klinischen Verbesserung. Zur Zeit gibt es zahlreiche Bestrebungen, die Erfolgsrate der Immuntherapie zu steigern. Ziel unseres Projektes ist, die genauen molekularen Vorgänge zu identifizieren, welche für eine hohe Effizienz der T-Zell-Aktivität entscheidend sind.

In den vergangenen 5 Jahren konnte unsere Arbeitsgruppe erstmals zeigen, dass die Immunreaktion gegen ein gegebenes Tumor-Antigen dominiert wird durch eine nur kleine Anzahl von ~1-15 Vorläufern von T-Zellen (sogenannte Klonotypen). Diese weisen eine gute Funktionalität und eine überraschende Langlebigkeit auf. Zwar war die Zellalterung („Seneszenz“) gut erkennbar, doch war sie so langsam, dass die T-Zellen viele Jahre überleben konnten. Lange wurde befürchtet, dass Funktionen und Vitalität der T-Zellen bei Krebskranken fundamental beeinträchtigt sind, womit die Immuntherapie grundsätzlich in Frage gestellt wurde. Diese Bedenken sind jetzt aber weitgehend widerlegt; humane T-Zellen sind also genügend „fit“ um einen wirksamen Schutz gegen Krebswachstum aufbauen zu können.

Das jetzt angelaufene Projekt hat nun zum Ziel, die Moleküle genau zu charakterisieren, welche die Erkennung von Tumor-Antigenen und damit das spezifische Abtöten von Krebszellen vermitteln. Es handelt sich um sogenannte T-Zell-Rezeptoren, wovon es viele Millionen verschiedener Versionen gibt. Die enorme Vielfalt erschwert deren Charakterisierung.

Diese technischen Schwierigkeiten müssen Schritt für Schritt gelöst werden. Weltweit gibt es etwa ein Dutzend Forschungsgruppen, welche sich ähnliche Ziele gesetzt haben. Davon werden unsere Arbeiten profitieren können. Die zur Zeit vorhandenen Daten sagen aus, dass wahrscheinlich nur die besten T-Zell-Rezeptoren in der Lage sind, einen wirksamen Immunschutz zu gewährleisten. Viele der in Entwicklung stehenden Impfungen gegen Krebs müssen dahin verbessert werden, dass sie zu einer selektiven Aktivierung der besten T-Zellen führen. An unserem Universitätsspital entwickeln wir neue Immuntherapien, welche bei Melanom-Patienten angewendet werden. Die Analyse der daraus resultierenden T-Zellen und T-Zell-Rezeptoren wird gekoppelt mit einer steten Verbesserung der Immuntherapie, so dass wir die Behandlung kontinuierlich optimieren können.

Bei der Anwendung neuer Tumor-Vaccinen muss also sorgfältig darauf geachtet werden, dass die erwünschten Verbesserungen der Immunaktivitäten auch tatsächlich erreicht werden. Die Grundlagenforschung hat eine große Auswahl von potentiell nützlichen neuen Vaccin-Komponenten identifizert. Welches sind die Besten? Jede Vaccin-Komponente sollte in kleinen medizinischen Studien (mit je 5 bis 10 Patienten) darauf geprüft werden, ob sie menschliche Immunreaktionen induzieren kann. Dafür braucht es die klinische Forschung und eine präzise Labordiagnostik, die es erlaubt, zelluläre Immunreaktionen quantitativ und qualitativ zu charakterisieren. Die so ausgewählten besten Vaccin-Komponenten können anschließend in großen medizinischen Studien (mit jeweils 100 bis 1.000 Patienten) auf klinischen Nutzen geprüft werden. Diese Schritte entsprechen den heute allgemein- gültigen Prinzipien für die Entwicklung neuer Arzneien. Die dafür notwendige enge Zusammenarbeit von verschiedenen Spezialisten der klinischen und der medizinisch-biologischen Forschung hat zum Ziel, die Therapie – Erfolgsraten weiter zu steigern, damit die anstehenden medizinischen Probleme besser bewältigt werden können.

Kontakt: Prof. Dr. Daniel Speiser,
Ludwig Institute for Cancer Research Division d’Onco-Immunologie Clinique,
CHUV Hopital Orthopédique Université de Lausanne.
Telefon: +41 21 314 01 82
E-Mail: daniel.speiser@hospvd.ch

 Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 200.000 €.Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Weitere Informationen: www.wilhelm-sander-stiftung.de

Pressemitteilung Wilhelm Sander-Stiftung, Bernhard Knappe


Krebszeitung

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    Forschung
    Eine Signalkette aggressiver Krebszellen lässt sich durch einen neuen Wirkstoffkandidaten unterbrechen. Die durch Screenings an den Berliner Forschungsinstituten MDC und FMP entdeckte Substanz unterbindet die Aktivierung bestimmter Zielgene. Im Mausmodell konnten so Tumore zurückgedrängt werden. [...mehr lesen]
  • Darstellung eines Hirntumors mit Computer- und Positronenemissions- Tomographie. Die farbigen Konturen dienen zur Planung einer Strahlentherapie - Quelle: dkfz
    dkfz

    Darstellung eines Hirntumors mit Computer- und Positronenemissions- Tomographie. Die farbigen Konturen dienen zur Planung einer Strahlentherapie - Quelle: dkfzKrebspatienten sollen in Zukunft gezielter und schonender behandelt werden. Das ist das Ziel der sechs Partner aus Forschung und Industrie, die ihre Expertise in der Strahlentherapie, der bildgebenden Diagnostik und der Softwareentwicklung im Konsortium „DOT-MOBI“ bündeln. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung fördert das Vorhaben mit 6,9 Millionen Euro. In Heidelberg sind das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) und das Universitätsklinikum mit seiner Radiologischen Klinik sowie dem Ionenstrahl-Therapiezentrum (HIT) beteiligt.

    Eine erfolgreiche Strahlenbehandlung von Krebs ist auf höchste Qualität in der diagnostischen Bildgebung angewiesen: Um die Bestrahlung zu planen, wird die räumliche Ausdehnung eines Tumors durch Computer- und Magnetresonanz-Tomographie erfasst. Auch bei der Kontrolle des Therapieverlaufs und bei der Nachsorge ist die Bildgebung unverzichtbar.

    Etwa jeder zweite Krebspatient wird heute mit Strahlen behandelt. Die Heilungserfolge einer Strahlentherapie lassen sich noch weiter steigern, wenn der Tumor besser eingegrenzt und die Strahlen noch gezielter auf den Krebs gerichtet werden können. Ein wissenschaftliches Konsortium aus sechs Partnern mit ausgewiesener Expertise in der Bildgebung, Strahlentherapie und Softwareentwicklung will erreichen, dass Patienten in Zukunft noch mehr von einer Strahlentherapie profitieren. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung unterstützt dieses Vorhaben in seinem Förderschwerpunkt Mensch-Technik-Interaktionen mit einer Gesamtsumme von 6,9 Millionen Euro. Davon gehen 2,75 Millionen an die Heidelberger Partner im DKFZ und im Universitätsklinikum.

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