Neue Rolle für Gallensäure in der Krebsabwehr?

Durch die Verdrängung einer spezifischen Peptidsequenz des Tumorsuppressors p53 aus seiner Bindungstasche in MDM2 und MDM4, kann Lithocholsäure (LCA) p53 aktivieren und dadurch den Zelltod in Krebszellen auslösen. - Abbildung: Prof. Frank Böckler

Durch die Verdrängung einer spezifischen Peptidsequenz des Tumorsuppressors p53 aus seiner Bindungstasche in MDM2 und MDM4, kann Lithocholsäure (LCA) p53 aktivieren und dadurch den Zelltod in Krebszellen auslösen. - Abbildung: Prof. Frank BöcklerWissenschaftler der Universität Tübingen und des MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge/UK entdecken neuen Zusammenhang zwischen der Gallensäure LCA und der Auslösung des programmierten Zelltodes.

Gallensäuren besitzen verschiedenste Funktionen im menschlichen Körper. Hauptsächlich verbessern sie die Verdauung von Nahrungsfetten, indem sie deren Aufnahme erleichtern. Primäre Gallensäuren werden vom Körper selbst erzeugt, wohingegen sekundäre Gallensäuren, wie die Lithocholsäure (LCA), von Bakterien im Verdauungstrakt aus entsprechenden Vorstufen gebildet werden.

Wissenschaftler am Pharmazeutischen Institut der Universität Tübingen haben nun in enger Zusammenarbeit mit dem MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge gezeigt, dass Lithocholsäure Apoptose, eine Form des programmierten Zelltods, auslösen kann. Dies geschieht durch Bindung und Blockierung von MDM4 und MDM2. Diese beiden Proteine sind Schlüsselfaktoren für die negative Regulation des Transkriptionsfaktors p53 und begrenzen dessen Wirkung. In seiner Funktion als Tumorsuppressor bestimmt p53 entscheidend die zelluläre Antwort auf DNA-Schäden und Zellstress und wirkt damit der Krebsentstehung entgegen. Dr. Simon Vogel, Matthias Bauer und Prof. Frank Böckler von der Universität Tübingen haben in Zusammenarbeit mit Dr. Rainer Wilcken, Dr. Andreas Jörger und Prof. Sir Alan Fersht aus Cambridge einen neuen molekularen Zusammenhang zwischen LCA und einer möglichen Krebspräventation identifiziert.

Die Ergebnisse, beginnend bei der computergestützten Chemischen Biologie, über die Biophysikalische Evaluierung bis hin zur zellulären Charakterisierung wurden vor kurzem in der renommierten Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences U. S. A. publiziert.

Bei einer hohen Anzahl von Krebsarten ist die Funktion des Tumorsuppressors p53 durch erhöhte Aktivität von MDM2 und/oder MDM4 beeinträchtigt. LCA könnte dieser stark eingeschränkten Funktion von p53 entgegenwirken. LCA bindet mit ähnlicher Stärke an MDM4, wie es auch seine beiden schon bekannten Zielproteine bindet. Bisher war man davon ausgegangen, dass LCA vor allem über den Farnesoid-X Rezeptor und den Vitamin-D Rezeptor in der Zelle wirkt. Um über diese beiden nukleären Rezeptoren Einfluss auf die Zelle nehmen zu können, muss LCA in den Zellkern gelangen – eine Voraussetzung, die ebenfalls bei der Blockade der Wechselwirkung zwischen MDM2/4 und p53 gilt.

Mit der neuen Entdeckung werden spannende Fragen bezüglich der Wichtigkeit dieses Zusammenhangs im gesunden Menschen und besonders auch in Krebspatienten aufgeworfen. Da die Konzentration der Gallensäure LCA von der mit der Nahrung aufgenommenen Cholesterolmenge und der Zusammensetzung und Menge der Darmbakterien abhängt, ist davon auszugehen, dass die LCA Level sich in verschiedenen Patienten substantiell unterscheiden. Die zu erwartenden Effekte könnten zusätzlich auch vom Gewebetyp abhängig sein.

„Es ist zu früh, um die Auswirkungen dieser neuen Verknüpfung von LCA und Apoptose für die Behandlung von Patienten oder das Essverhalten von gesunden Personen vollständig verstehen zu können“, sagt Frank Böckler, „aber es ist eine spannende Aufgabe, dies genauer zu untersuchen.“ Dabei könnte es um Fragen gehen wie: Wie beeinflusst die Ernährung (Cholesterin- Level) die Entstehung von Darmkrebs? Gibt es evolutionäre Gründe für die Aktivierung eines Tumorsuppressors durch die Gallensäure LCA? Welche Bedeutung hat diese Aktivierung unter physiologischen Bedingungen für die Alterung und Abschaltung von Darmzellen, welche Bedeutung kommt ihr bei der Krebsentstehung zu?

Publication:
Simon M. Vogel, Matthias R. Bauer, Andreas C. Joerger, Rainer Wilcken, Tobias Brandt, Dmitry B. Veprintsev, Trevor J. Rutherford, Alan R. Fersht* & Frank M. Boeckler*: „Lithocholic acid is an endogenous inhibitor of MDM4 and MDM2 “. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2012, 109 (42), pp 16906–16910 (DOI: 10.1073/pnas.1215060109)

Kontakt:
Prof. Dr. Frank M. Boeckler
Universität Tübingen
Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät Pharmazeutisches Institut
Tel + 49 7071 29-74567
Fax + 49 7071 29-5637
frank.boeckler[at]uni-tuebingen.de

Pressemitteilung Eberhard Karls Universität Tübingen, Michael Seifert


Krebszeitung

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