Rezidivprophylaxe durch Immunocyanin

Meerschnecken - pixabay
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Seit einigen Jahren gibt es für die Patienten, bei denen die Instillationstherapie mit z.B. Mitomycin oder BCG erfolglos war oder sich eine Unverträglichkeit zeigte eine Alternativ- Therapiemöglichkeit mit Immunocyanin.

Der Nutzen von Immunocyanin beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom

Leider ist dieses Medikament in Deutschland noch nicht zugelassen und deshalb auch nicht in der Roten Liste (Medikamentenliste Deutschlands) aufgeführt, obwohl die Therapie bei entsprechender Indikation in Einzelfällen durchaus verschreibungsfähig ist und bei einer entsprechenden Begründung des Urologen auch von den Krankenkassen übernommen wird (Wirtschaftlichkeitsgebot gem.§§ 12 Abs. 1,70 Abs. 1 SGB V). Insbesondere muss der Einsatz zweckmäßig und notwendig sein. Das liegt insbesondere dann vor, wenn andere Instillationstherapien erfolglos waren oder wegen Unverträglichkeit abgebrochen werden mussten und immer wieder Op’s wegen der Rezidivneubildungen erforderlich sind, bzw. die Gefahr besteht, dass ein Rezidivtumor in ein ungünstigeres Stadium eintritt.

Die Therapie mit Immunocyanin (Produktname: Immucothel®), dauert insgesamt ein Jahr, ähnlich der Therapie mit BCG, hat aber weitaus weniger Nebenwirkungen.

Hier ein Vorschlag eines Begründungsschreibens für den behandelnden Urologen gegenüber der Krankenkasse:

Begründung für den Nutzen von Immucothel® beim
oberflächlichen Harnblasenkarzinom.

Zur Vorlage bei Krankenkassen

Immucothel® enthält als wirksamen Bestandteil Immunocyanin, eine stabile Modifikation des Blutfarbstoffes Keyhole-Limpet Hemocyanin (KLH) der Meeresschnecke Megatura Crenulata.

Präklinische Untersuchungen:

Immucothel® führte in tierexperimentellen und präklinischen Untersuchungen nach Instillation in die Harnblase zu einer Aktivierung von Makrophagen und T-Lymphozyten sowie der humoralen Immunreaktion. In der obersten Schicht des Blasenepitels kommt es zu einem signifikanten Anstieg von T-Helferzellen, einem Anstieg des CD4/CD( Quotienten, einer vermehrten Ausschüttung von Interferon-α und anderen Zytokinen Die Zytokine Interleukin-1α und β werden nach Immucothel®-Instillation vermehrt im Urin ausgeschieden, was eine starke Makrophagenaktivierung anzeigt. (Kuppel 1984, Munder 1986, Recker et al.1989, Linn et al. 1997, Jurincic et al 1989. Jurincic-Winkler et al. 1995). Das Glycoprotein KLH enthält Gal (β1-3) – Gal NAC-haltige Oligosaccharide. Diese Struktur entspricht dem Thomsen-Friedenreich-Antigen, das auf Blasenkarzinomzellen, nicht aber auf normalem Blasenepitel, vermehrt frei exprimiert. (Wirguin et al. 1995). So entsteht durch die Immunisierung der T-Lymphozyten mit KLH eine spezifische Immunantwort gegen Blasenkarzinomzellen.

Klinische Untersuchungen:

Oberflächliche Blasentumoren (pTa, pT1, G1-G2) haben nach transuretraler Resektion (TUR) eine hohe Rezidivrate von bis über 70%. Zur Reduktion der Rezidivrate werden Instillationen von Adriamycin oder Mitomycin C, Thiotepa oder BCG über einen Zeitraum von einem Jahr postoperativ durchgeführt.

Die Intravesikale Chemotherapie wurde in insgesamt 17 Studien an 2.331 Patienten untersucht. Dabei ergab sich ein Vorteil für Adriamycin (16-83% Rezidive in 12-65 Monaten) Ethoglucid (30-61% Rezidive in 17-29 Monaten) Mytomycin C (7-81% Rezidive in 6-60 Monaten) und Thiotepa (24-65% Rezidive in 24-60 Monaten).

Alle adjuvanten Therapien waren aber besser als die TUR allein (Lamm et al. 1992, Rübben et al. 1997, Rübben et al. 1990, Otero-Mauricio et al. 1992).

Nebenwirkungen der intravesikalen Chemotherapie sind schwere Chemozystitis bei 20-38% der Patienten (Rübben et al. 1990, Otero-Mauricio et al. 1992).

Eine Verbesserung der Rezidivprophylaxe stellt dem gegenüber die Instillationsbehandlung mit BCG dar. Es kam zu einer Reduktion der Rezidive um 20-30 % gegenüber TUR und um 19-41% gegenüber Chemotherapie nach TUR. Nach BCG beträgt die Rezidivhäufigkeit 11-75% bei 6-67 Monaten nach Beobachtung (Rübben et al. 1997). Nebenwirkungen dieser Therapie sind in bis zu 91% Zystitis, häufig hochgradig, in 40% Fieber, 3% BCG Sepsis mit insgesamt bisher 8 Todesfällen nach BCG-Instillation (Orihuela et al.1987, Izes et al. 1993, Lammetal. 1992).

Instillationsbehandlung mit Immucothel®:

Bereits 1974 (Olsson et al. 1974) wurde eine Wirksamkeit von subcutan verabreichten KLH auf Blasentumoren beschrieben.

Die bisher durchgeführten prospektiv randomisierten Studien mit Immucothel® zeigen eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Mytomycin C (Jurincic et al. 1988), eine gleich gute Wirkung wie Ethoglucid (Flamm et al. 1990, Flamm et al. 1991, Flamm et al. 1994). Die Wirkung von Immucothel® ist vergleichbar mit der von BCG (Kälble et al. 1991).

Die Nebenwirkungen von Immucothel® an 572 dokumentierten Patienten sind Grad I Fieber bei 3%, Zystitis bei 6% sowie vereinzelt (< 1%) Druckgefühl, Schmerzen, Harndrang sowie erhöhte -γGT und GPT.

Zusammenfassung:

Die Instillationsprophylaxe des oberflächlichen Hamblasenkarzinoms ist heute eine anerkannte adjuvante Methode mit dem Ziel der Verhinderung von Rezidiven nach TUR. In Anbetracht der etwa gleichen Wirkung sollte die Nebenwirkungsrate für den Ausschlag für den Einsatz von Immucothel® geben. Gerade die unter Chemotherapie und BCG regelmäßig auftretende, schwere Zystitis ist für die Patienten im höchsten Maße belastend, zumal die Behandlung insgesamt ein Jahr dauert. Außerdem sollte man bedenken, dass Zytostatika, die in die Blase instilliert werden, unverstoffwechselt in die Umgebung abgegeben werden.

Immerhin sind Zytostatika mutagene und damit krebserregende Substanzen. BCG ist ein Lebend-Impfstoff, der potentiell infektiös ist. Immucothel® hat diese unerwünschten Eigenschaften nicht und sollte deshalb den Vorrang vor anderen Stoffen haben. In Holland ist Immucothel® seit 1998 für die Indikation von oberflächlichen Blasenkarzinomen zugelassen, in Österreich seit 2002.

Literatur:

  • Klippel KF: Unspezifische intraläsionale Immuntherapie beim Blasenkarzinom. In: Huland H, Klosterhalfen (Hrsg): Therapie und Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome. Georg Thieme, Stuttgart/New York 1984.
  • Munder PG: Studies o­n the antitumoral effects of keyhole-limpet hemocyanin (KLH) in-vitro and in-vivo. Present Status of non-toxic concepts in cancer. Proc. Int. Symposium Nonnweiler/Trier 1986.
  • Recker F, Rübben H: Variation of the immunsystem by cyclosporin and keyhole-limpet hemocyanin. Are there effects o­n chemically induces bladder carcinoma? Urol. Int, 1989;. 44:77-80.
  • Linn JF, Rübben H: keyhole limpet hemocyanin immunotherapie for chemically induced bladder cancer: systemic verses topical administration. Brit.J. Urol. 1997; 80:158.
  • Jurincic CD, Stöcker W, Klippel KF, Markl J): Immunhistochemische Untersuchung von Harnblasenbiopsien nach Immunotherapie des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms mit Keyhole-Limpet Hemocyanin (KLH). In: Stiefel T, Borcher H (Hrsg) Immucothel Workshop II, Avignon 1988, biosynposia Stuttgart 1989; 45-55.
  • Jurincic-Winkler CD, Gallali H, Alvarez-Mon M et al.: Urinory interlokin 1α-levels are increased by intraversical instillation with keyhole-limpet hemocyanin and patients with superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur. Urol. 1995; 28: 334-339.
  • Wirguin I, Suturkova-Milosevic L, Briani C et al.: Keyhole-limpet hemocyanin contains Gal (β1-3)-Gal NAC determinants that are cross-reactive with T-antigen. Cancer Immunol. Immunotherapie 1995; 40:307-310.
  • Lamm DL, Griffith G, Pettit LL et al.: Current perspectives o­n diagnoses and treatment of superficial bladder cancer. Urology 1992; 39:301-308.
  • Rübben H. Deutz F, Hofstädter F et al.: Treatment of low and high risk superficial bladder tumors (SBT). In: Frohmüller HGW, Wirth MP (eds): Current Status and future trends. Wiley-Liss Inc. New York 1990.
  • Rübben H, Otto T: Harnblasenkarzmome. In: Rübben H (ed): Uroonkologie Springer Berlin, Heidelberg, New York 1997.
  • Otero-Mauricio G, Franco-Manzano R, Ardanza-Trevijano A et al: Immunocyanina endovesical en el tratamiento des los tumores superficiales de vegiga. Estudio comparativo frente a o­nco-tiotepa. Manuskript 1992.
  • Olsson CA, Chute R, Rao N; Immunologie reduction of bladder cancer recurrance rate. J.Urol. 1974; III: 173-176.
  • Orihuela E, Herr HW, Pinsky CM et al: Toxicity of intravesical BCG and ist management in patiens with superficial bladder tumors. Cancer 1987, 60: 326-333.
  • Izes JK, Bihrle W, Thomas CB: Corticosteroid-associated fatal mycobacterial sepsis occuring 3 years after instillation of intravesical bacillus Calmette-Guerin. J. Urol. 1993; 150: 1498-1500.
  • Lamm DL, Van der Meijden APM, Morales A et al.: Incidence and treatment of complications of bacillus Calmette-Guerin intravesical therapy and superficial bladder cancer. J. Urol; 1992; 147: 596-600
  • Jurincic CD, Engelmann V, Gasch J et al.: Immunotherapy in bladder cancer with keyhole-limpet hemocyanin: a randomized study. J. Urol. 1988; 139: 723-726.
  • Flamm J, Bucher A, Höltl W et al.: Recurrent superficial transitional cell carzinoma of the bladder: adjuvant topical chemotherapy versus immunotherapy . A prospective randomized trial. J. Urol. 1990; 144:260-263.
  • Flamm J, Bucher A: Adjuvant topical chemotherapy versus immunotherapy and primary superficial transitional cell carzinoma of the bladder. Brit. J. Urol. 1991; 67:70-73.
  • Flamm J, Donner G, Bucher A et al.: Topische Immuntherapie (KLH) versus Chemotherapie
  • (Ethoglucid) in der Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome. Urologe (A) 1994; 33:138-143.
  • Kälble T, Möhring K, Ikinger U et al.: Intravesikale Rezidivprophylaxe beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom mit BCG und KLH. Eine prospektiv randomisierte Studie. Urologe (A) 1991; 30:118-121

Prof. Dr. med. K. Schumacher
Chefarzt a.D.
Facharzt für Innere Medizin,
Hämatologie und internistische o­nkologie
70839 Gerlingen

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Der Bezug des Medikamentes kann über jede Deutsche Apotheke legal (§73 Abs.3 AMG) aus den Niederlanden und Österreich erfolgen, wo das Medikament seit einigen Jahren zugelassen ist.

Detlef Höwing

Weitere Informationen:
Selbsthilfe Harnblasenkrebs e.V.
030 – 7440073


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